饮食干预是这样改善糖尿病的！

 1.长期高脂饮食会逐步损伤胰岛β细胞

       为精准测量葡萄糖刺激下胰岛β细胞的胰岛素分泌功能，研究者首先建立一个试验模型：胰岛动态灌流系统，发现随着HFD（高脂饮食）喂养的时间延长，小鼠胰岛β细胞葡萄糖刺激的1相和2相胰岛素分泌功能表现出了从早期代偿到中晚期的失代偿和功能衰竭的动态变化。（代偿：某些器官因疾病受损后，身体调动未受损部分器官、组织或细胞来替代其代谢和功能）

试验0-6个月

胰岛动态灌流系统示意图

2.饮食干预可治疗早期T2D

      进一步对胰岛功能仍处于代偿期的T2D小鼠进行饮食干预（将HFD换成正常饮食），以模拟临床研究中对肥胖和早期T2D糖尿病患者进行的饮食干预。发现饮食干预后，能够几乎完全逆转HFD诱导的胰岛组织形态学变化、细胞组成以及胰岛素分泌功能损伤。

饮食干预方案

饮食干预可以降低血糖和恢复正常胰岛素水平

3.染色质重塑介导的转录重编程改善胰岛β细胞功能

      这是为什么呢？为探究饮食干预改善胰岛功能的分子机制，研究人员首先利用全胰岛RNA-Seq和胰岛单细胞转录组测序（sc-RNA-Seq）技术，揭示了饮食干预可能通过调控胰岛β细胞葡萄糖代谢、细胞钙离子响应和细胞应激相关基因的转录重编程（transcriptional reprogramming）来改善胰岛β细胞功能。

      进而，研究人员利用ATAC-Seq技术在全基因组水平分析了饮食干预对胰岛β细胞染色质的影响，结果表明，染色质重塑（chromatin remodeling）介导的转录重编程（transcriptional reprogramming）可能是饮食干预改善胰岛功能重要机制。（染色质重塑指：染色质位置、结构的变化）

      最后，通过对受饮食干预调控的染色质开放区域进行基序分析（motif analysis），发现DNA结合蛋白CTCF可能是驱动饮食干预改善胰岛β细胞功能的关键分子。

 4.结果验证：DNA结合蛋白CTCF的作用

      （验证一）为了验证这一可能性，研究人员利用CUT&Tag技术分析了HFD和饮食干预对CTCF在全基因组水平与DNA结合情况的影响，结果发现饮食干预显著影响了CTCF在细胞代谢（如Slc2a2）和内质网应激（如Hspa1a、Hspa1b）相关的基因附近的结合，并引起相应基因表达的显著改变，说明饮食干预可能通过CTCF介导的转录重编程改善T2D胰岛β细胞的功能损伤。

       （验证二）为了进一步明确CTCF在饮食干预改善T2D胰岛β细胞功能中的作用，研究人员分析了在T2D发病过程中以及饮食干预后胰岛β细胞中的CTCF表达水平的变化，结果表明，CTCF的表达水平在T2D患者和T2D模型小鼠的胰岛β细胞中均显著下调，而饮食干预能够显著恢复其表达水平。研究还发现T2D相关的脂毒性和慢性炎症是胰岛β细胞中CTCF下调的重要原因。

      （验证三）最后，研究人员利用AAV胰腺导管内注射技术成功在T2D小鼠胰岛中实现CTCF的长期过表达，发现增加CTCF的表达水平能够很好地模拟饮食干预通过转录重编程改善胰岛β细胞功能和全身血糖稳态。

饮食干预改善早期二型糖尿病的机制示意图

      总的来说，饮食干预（从高脂肪饮食改为正常饮食），减少了脂毒性和炎症反应对胰岛细胞损害，恢复了CTCF蛋白的正常水平，因此CTCF和转录因子结合到DNA分子上，使得胰岛素分泌的相关基因得以正常表达，重新调节体内葡萄糖代谢。

       这项研究表明对于糖尿病早期患者而言，改善饮食肯定是一种有效措施，在使用药物控制血糖的同时，也需要注意饮食控制，只有“双管齐下”，才能最大程度地延缓疾病的发展和治愈。该成果为养成健康饮食习惯提供了新的理论依据，并为开发以胰岛β细胞为靶标的新型药物及治疗方法提供新的思路

      用药物控制血糖的同时，也需要注意饮食控制，只有“双管齐下”，才能最大程度地延缓疾病的发展和治愈。该成果为养成健康饮食习惯提供了新的理论依据，并为开发以胰岛β细胞为靶标的新型药物及治疗方法提供新的思路

图文来源于：《Dietary Intervention Preserves β-cell Function in Mice Through CTCF-mediated Transcriptional Reprogramming》